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多项G4靶点研究集中发布，为开发新一代核酸靶向抗癌药物提供思路

健康生活 2025年07月06日 22:45 1 admin

近年来，G4（G-quadruplex）四链体 DNA 结构的研究正逐渐成为药物开发的新焦点。6 月初，G4 国际会议在美国明尼阿波利斯举办 [1]，会议呈现了多项突破性研究成果，展现了 G4 作为新型治疗靶点在精准医疗领域的潜力。


G4 是一种特殊的 DNA 二级结构，主要存在于人类癌基因启动子和端粒区域，其独特的球状构象由细胞内的钾离子（K⁺）或钠离子（Na⁺）稳定维持。与传统化疗药物非特异性作用于双链 DNA 不同，G4 结构因其在癌细胞中的特异性分布和可靶向性，为开发新一代核酸靶向抗癌药物提供了革命性的思路。



多项G4靶点研究集中发布，为开发新一代核酸靶向抗癌药物提供思路

G4 靶点药物已被 FDA 批准


会议中最具代表的发现来自 G4 研究领域的奠基人劳伦斯・赫尔利（Laurence Hurley）教授。他在主题报告中证实，2015 年获得美国食品药品监督管理局（FDA，US Food and Drug Administration）批准的抗癌药物曲贝替定的真正作用靶点并非传统认为的 dsDNA 烷化剂，而是 G4 结构。


核新生物公司 CEO 徐红博士（前加拿大不列颠哥伦比亚癌症研究中心科学家）对此评价道：“这一发现具有重要意义，证明 G4 靶点在人体药物研发中已进行过实际尝试，极大消除了人们对该靶点安全性和有效性的顾虑。这不仅是科研领域的重要突破，也改变了大众对 G4 靶点尚未经过人体试验的固有认知。”


多项G4靶点研究集中发布，为开发新一代核酸靶向抗癌药物提供思路

图丨徐红（来源：徐红）


长久以来，在 G4 靶点研究领域，药物专一性问题始终难以突破。美国普渡大学药学院杨丹洲（Danzhou Yang）教授实验室带来了其发表于 Science 的重要成果：成功解析了癌基因 Myc 启动子中的 G4 与其结合蛋白 Nucleolin 相互结合的高精度分子结构（2.6A）[2]。Myc 过表达发生于约 70% 的癌症，而 Myc 是“不可成药靶点”的代表。该实验室解析的四链体基因与蛋白相互作用结构，为未来开发具有专一性的下一代四链体 DNA 药物带来了可能。


徐红指出，科研人员普遍认为，将核酸与蛋白结合研究，是解决四链体 DNA 药物专一性问题的关键方向。杨丹洲实验室的成果为该领域研究指明方向，推动 G4 靶点药物研发向更精准、更有效的方向迈进。



多项G4靶点研究集中发布，为开发新一代核酸靶向抗癌药物提供思路

图丨基于 G4 构象的蛋白质识别用于 G4 表观遗传转录调控（来源：Science）


此外，东北林业大学隋广超教授揭示了癌基因 CCND1 启动子 G4 通过相分离机制激活转录的过程，美国路易斯维尔大学罗伯特·蒙森（Robert Monsen）团队则发现特殊五层 G4 结构调控 ZEB1 基因，这些发现共同拓展了靶向 G4 调控癌症的路径。


在技术层面，CRISPR 基因编辑技术正成为解析 G4 功能的“利器”。英国帝国理工学院马可·迪·安东尼奥（Marco Di Antonio）教授团队及中国科学院长春应化学研究所曲晓刚研究员团队均证明：利用 CRISPR-sgRNA 系统可将药物或蛋白精准递送至特定 G4 位点，实现对癌基因或病毒基因的定向调控。纳米孔测序技术则突破了传统测序局限，在人类基因组着丝粒附近等复杂区域发现了全新 G4 位点。


与更多学科交叉融合方面，目前人工智能技术也深度融入了 G4 研究领域。英国伦敦大学学院绍泽布·海德尔（Shozeb Haider）教授团队应用卷积变分自编码器，依据序列、结构及配体结合特性对海量 G4 进行分类；而德国科隆大学罗伯特·哈钦森·吉尔福德（Robert Hänsel-Hertsch）教授团队利用 G4 特异性纳米抗体结合 ChIP-seq 技术，揭示癌细胞与老化组织中 G4 异常富集的现象，甚至将其与早衰症致病机理相关联。



多项G4靶点研究集中发布，为开发新一代核酸靶向抗癌药物提供思路

如何应对“靶点荒”？G4 靶点或是下一代靶向药物突破口


在药物研发领域，传统蛋白质靶点的开发正面临严峻挑战。蛋白质靶点研究已历经数十年探索，目前可成药的靶点几乎开发殆尽。虽然蛋白质种类繁多，但真正具备成药性“口袋结构”的却十分有限。这一现状导致全球制药行业普遍面临“靶点荒”的困境。


徐红进一步说道：“核酸（DNA/RNA）高级结构的发现，为这一困局提供了全新突破口。DNA 和 RNA 形成的复杂高级结构是一个尚未充分开发的巨大靶点宝库，未来药物研发可以考虑将核酸高级结构纳入靶点范畴。”


目前，G4 四链体结构作为具有潜力的核酸靶点，其应用研究已取得相关进展。在疾病治疗领域，癌症仍是 G4 靶向药物研发的主要方向。从早期针对卵巢癌、软组织肉瘤的探索，到当前临床前阶段的多癌种研究，G4 靶点展现出独特优势。


目前，徐红带领团队正聚焦于一种四链体 DNA 靶点的药物，其适应症群体是存在 DNA 损伤修复缺陷的实体瘤患者，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌，肠癌等。“这种药物属于一类新药，目前已经获得中国国家药品监督管理局及美国 FDA 的临床批件，预计很快将进入临床实验阶段。”她说。


G4 靶向药物不仅为那些对现有疗法产生耐药性的患者带来新希望，更突破了传统靶向药物的局限性。与传统需要特定基因突变才能使用的靶向药不同，G4 靶向药物针对的是普遍存在于多种癌症中的 DNA 损伤修复缺陷机制。


临床数据显示，这类患者约占所有肿瘤患者的 20%，在某些癌种中比例甚至高达 50%，这意味着 G4 药物有望惠及更广泛的患者群体。与仅适用于少数突变患者的传统靶向药相比，G4 靶向药物可能让更多患者受益。


除癌症外，G4 靶点在抗病毒和神经退行性疾病治疗中也展现出广阔应用前景，不过这些领域的研究仍处于临床前探索阶段。尽管尚未成为主流研究热点，但 G4 靶点已展现出成为下一代核心药物靶点的潜力。


参考资料：

1.https://g4society.org/about-g4thering/

2.Luying Chen et al. Structural basis for nucleolin recognition of MYC promoter G-quadruplex. Science 388, 6744(2025). DOI:10.1126/science.adr175


运营/排版：何晨龙、溪树

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