生物学的新尺度：海量数据集助力对抗超级细菌

百科大全 2025年09月04日 22:52 1 admin

信息来源：https://phys.org/news/2025-09-scale-biology-massive-datasets-aiding.html

俄勒冈大学研究团队利用创新的DropSynth技术成功构建了包含1500多个细菌基因变体的大规模数据库，为机器学习预测抗生素耐药性开辟了全新路径。这项发表在《科学进展》期刊的研究通过同时分析数千个基因版本，揭示了传统实验室方法无法发现的耐药性模式，为应对每年夺走114万生命的超级细菌威胁提供了突破性工具。

抗生素耐药性已成为21世纪最严重的公共卫生威胁之一。世界卫生组织将其列为全球健康面临的十大威胁，预测到2050年每年可能导致1000万人死亡。传统的抗生素研发周期长达10-15年，成本高达数十亿美元，而细菌产生耐药性的速度却在不断加快。面对这一严峻挑战，科学家们迫切需要新的研究工具和方法来理解耐药性的分子机制，预测其发展趋势。

DropSynth 的每个反应都可以在一个微型试管中进行，就像 Plesa 实验室里这张照片里展示的那样。这加快了速度，并降低了创建大规模基因库的成本。图片来源：Heather Swift

俄勒冈大学菲尔和彭妮·奈特校区的生物工程助理教授卡林·普莱萨认为，问题的根源在于生物学研究中高质量大数据集的缺乏。与人工智能领域依靠海量数据训练模型不同，生物学研究长期受限于小规模实验的局限性。普莱萨指出："现在，如果你想了解一个基因在不同物种中是如何运作的，你可能只能在传统的实验室环境中测试十到二十个不同的版本。我们现在感兴趣的是同时测试数千个版本。"

微滴技术的革命性突破

DropSynth技术的核心创新在于将基因合成过程微型化和并行化。该技术将构建基因所需的所有分子机制封装在微小的油滴中，每个油滴都成为一个独立的微型生物工厂。在单个试管中，数百到数千个这样的微滴可以同时工作，每个都组装和扩增一个独特的基因序列。

这种方法彻底改变了传统基因合成的模式。传统方法需要为每个基因准备独立的反应体系，不仅耗时费力，成本也极其高昂。而DropSynth技术通过空间分隔和规模化生产，将基因库构建的效率提升了几个数量级，同时大幅降低了成本。

DropSynth 组装 1536-DHFR 基因同源物。图片来源：Science Advances (2025)。DOI：10.1126/sciadv.adw9178

在最新的研究中，普莱萨团队与博士后研究员Karl Romanowicz和本科生学者Carmen Resnick合作，将注意力集中在二氢叶酸还原酶这一关键靶点上。DHFR是细菌叶酸合成和细胞分裂必需的酶，也是多种抗生素攻击的主要目标。通过DropSynth技术，他们成功构建了来自不同细菌物种的1536个DHFR基因变体，涵盖了从常见病原体如金黄色葡萄球菌到引起霍乱的霍乱弧菌等广泛的进化谱系。

研究团队采用了巧妙的实验设计来测试这些基因变体。他们使用了一种经过特殊改造的大肠杆菌菌株，该菌株缺乏自身的DHFR基因，因此其生存完全依赖于外源导入的DHFR变体能否正常发挥功能。这种"一刀切"的测试系统确保了所有基因变体都在相同的细胞环境中接受评估，消除了不同细菌物种间生长条件差异带来的干扰。

耐药性图谱的精细描绘

实验结果超出了研究者的预期。普莱萨表示："我们震惊地发现，这么多序列插入大肠杆菌后基本都能正常运作，而且效果如此出色。"这一发现表明DHFR酶在进化过程中保持了高度的功能保守性，不同物种的变体能够在异源宿主中发挥作用。

接下来的抗生素耐药性测试更加令人兴奋。研究团队将构建的工程菌库暴露于不同浓度的甲氧苄啶，这是一种专门针对DHFR的抗生素。通过系统性的剂量-反应分析，他们获得了前所未有的耐药性详细图谱。结果显示，不同DHFR变体的耐药性存在显著差异：一些变体对抗生素高度敏感，在低浓度下就会被抑制；而另一些变体即使在高剂量下仍能维持活性。

Romanowicz开发的先进计算分析方法进一步揭示了耐药性的分子基础。通过比较不同变体的序列差异和耐药性表现，研究团队成功识别了DHFR分子中容易产生耐药性的关键区域，以及那些对抗生素作用仍然敏感的"软肋"。这种精细的分子地图为设计下一代抗生素提供了重要指导。

特别值得注意的是，当研究团队分析已知与临床抗生素耐药性相关的DHFR变体时，发现这些临床分离株确实表现出更强的耐药性，验证了他们实验系统的可靠性和预测价值。

机器学习与精准医疗的结合

这项研究的长远意义在于为机器学习算法提供了高质量的训练数据。传统的抗生素耐药性研究依赖于临床分离株的回顾性分析，往往只能在耐药性已经出现并传播后才能被发现。而DropSynth技术生成的大规模数据集使得预测性建模成为可能。

普莱萨实验室正在将这一庞大的DHFR数据集整合到机器学习算法中，目标是在耐药性出现在临床环境之前就能进行预测。这种前瞻性的方法可能彻底改变抗生素的开发和使用策略，使医生能够根据病原体的遗传特征选择最有效的治疗方案。

Romanowicz强调了这种能力的重要性："随着抗生素耐药性的不断上升，我们研究数千种微生物基因功能的能力不仅代表着一项令人兴奋的科学发展，它还可能成为我们对抗超级细菌的关键工具。"

机器学习模型的训练需要大量高质量、标准化的数据，而这正是生物医学研究长期缺乏的。人工智能在语言处理、图像识别等领域的成功很大程度上得益于互联网时代积累的海量数据。相比之下，生物学数据的获取成本高、标准化程度低，限制了人工智能技术在生命科学领域的应用。

技术平台的广阔前景

虽然当前研究专注于抗生素耐药性，但DropSynth技术的应用潜力远不止于此。普莱萨指出："利用DropSynth，我们首先能够扩大规模，创建大型基因库，并将其应用于抗生素耐药性研究。这仅仅是一个原理验证，但我们实际上可以将其应用于生物学中的任何领域。"

癌症研究是另一个可能受益的重要领域。癌症的发生和发展涉及多个基因的突变和相互作用，传统研究方法难以系统性地分析这些复杂的分子网络。DropSynth技术可以用于构建癌症相关基因的大规模变体库，帮助研究者理解不同突变组合对肿瘤行为的影响，为个性化治疗提供分子基础。

病毒进化研究也是一个重要的应用方向。新冠疫情凸显了病毒快速进化和免疫逃逸的威胁，而传统的病毒学研究往往只能跟踪已经出现的变异株。利用DropSynth技术，研究者可以系统性地构建病毒关键蛋白的变体库，预测可能出现的进化路径，为疫苗和药物开发提供前瞻性指导。

普莱萨已经成立了SynPlexity公司，致力于将DropSynth技术商业化。该公司位于奈特校区的创新中心，目标是为更广泛的研究群体提供高通量、大规模的合成生物学数据集服务。这种商业化模式有望加速技术的推广应用，让更多研究机构能够利用这一强大工具解决各自领域的科学问题。

从单基因研究到系统生物学，从抗生素开发到个性化医疗，DropSynth技术代表了合成生物学与人工智能融合的新方向。正如普莱萨所言，这项技术"正在为我们应对人类面临的一些重大健康挑战开辟新的前沿"。

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