上海科学家把CAR-T疗法的价格打下来……︱走近科学

百科大全 2025年09月01日 02:01 2 admin

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《世界科学》在上海市科学技术委员会资助下，共同策划“走近科学”栏目，对获得国家及上海市科技奖励的成果进行科普化报道。本文围绕2024年度上海市科技进步奖一等奖项目“基因编辑与细胞治疗关键技术的开发及转化应用”展开。该项目由华东师范大学生命科学学院的刘明耀教授、杜冰教授、李大力教授等领衔团队完成。

项目团队合影：刘明耀教授（右2）、杜冰教授（左1）、李大力教授（右1）、张楫钦研究员（左2）

2000年6月26日，参加人类基因组工程项目的美国、英国、法国、德国、日本和中国的六国科学家共同宣布，人类基因组草图的绘制工作已经完成。这标志着破解人类生命天书成为可能。同时，科学家逐渐发现很多疾病是由基因变异造成的。

2013年，华裔科学家张锋的CRISPR/Cas9基因编辑技术横空出世。这项技术的诞生意味着，人类有可能通过基因编辑，去治疗一些传统方法无法治疗的疾病。

在国家重点研发计划、上海市生物医药专项等项目的支持下，华东师范大学生命科学学院刘明耀、杜冰、吴宇轩、李大力教授团队联合上海邦耀生物科技有限公司、尧唐（上海）生物科技有限公司开发了多款创新的基因细胞疗法，并取得了一系列突破性进展，让遗传性疾病、肿瘤以及自身免疫性疾病等原本无药可医的疾病得到了有效治疗。

团队开发的异体通用型CAR-T技术颠覆了“120万元治疗血液肿瘤”的传统CAR-T技术，让几万元治疗血液肿瘤和自身免疫性疾病成为可能。团队相关技术先后获得“2024年度中国科学十大进展”“2022年度中国血液学十大研究进展”“中国2022年度重要医学进展”等荣誉，相关成果也被《细胞》（Cell）杂志评为“2024年度最佳论文”“2014─2024十年里程碑论文”。

异体UCAR-T疗法获评2024年度“中国科学十大进展”

迄今，项目团队成员共发表SCI论文300余篇，其中作为第一作者以及通信作者（含并列）在《自然》（Nature）、《细胞》（Cell）等权威期刊上发表的论文有100余篇。“基因编辑与细胞治疗关键技术的开发及转化应用”项目荣获2024年度上海市科技进步奖一等奖。

2022年，非病毒定点整合PD1-CAR-T技术成果发表在《自然》杂志上

向全球交出“一次性治愈”地中海贫血症的优选方案

2020年7月，刘明耀、吴宇轩团队与中南大学湘雅医院付斌教授合作完成了全球首例利用基因编辑技术治疗β0/β0型重度“地中海贫血”（简称“地贫”）幼儿患者的尝试。

该患者已被治愈，5年过去了，现在他身心健康、活泼开朗，最喜欢的运动就是打篮球和游泳。

邦耀生物地贫基因疗法的首例重型患者至今”脱贫“5年的近照

地贫本质上是一种因为基因缺陷导致珠蛋白合成异常的血液疾病。构成血红蛋白的α和β珠蛋白链的合成比例失衡，红细胞就会出现寿命缩短的情况，导致患者呈现出持续性贫血状态。“α地中海贫血”和“β地中海贫血”分别以α和β珠蛋白链合成减少为特征，是两种最常见的地贫。

地贫因最早在地中海沿岸的意大利、希腊、马耳他等地区被发现而得名。在我国广东及广西两省中，地贫基因缺陷发生率分别达到了10％和20％。以往，输血是治疗输血依赖型地贫最常用的方法。

刘明耀团队的工作就是修复患者的造血干细胞，让胎儿血红蛋白“重获新生”，即通过重新激活γ-珠蛋白链（γ-珠蛋白链是构成特定类型血红蛋白的重要亚基）的合成，提高胎儿血红蛋白的表达水平，实现血红蛋白的功能性替代。

“人体中的红细胞是由造血干细胞分化而来的。为了有效治疗β地中海贫血，我们就把患者的造血干细胞取出来，利用基因编辑技术重启胎儿血红蛋白的表达，然后将其重新注入患者体内，完成治疗。”

杜冰告诉记者，造血干细胞会终身持续分化，但这样的修复仅对红细胞产生影响，所以患者能回到正常的生活状态。

从某种意义上说，这一疗法将彻底改变地贫患者的人生。它已使15名地贫患者100%摆脱输血依赖，解决了他们因“终身输血”背负的沉重经济和生活压力。

目前该疗法的临床2期研究已经基本完成，计划于2026年启动新药上市的申报工作。在临床反馈中，该疗法的安全性和有效性远超国内外同类产品，具有靶向性好、安全性高、适用年龄范围广、治疗效果显著等优势。

“让我们为之骄傲的是，中国人向世界提供了‘一次性治愈地贫’的优选方案。据世界卫生组织统计，每年约有30万─40万的地贫患者出生，其中不少是在‘一带一路’国家。未来我们有信心将该疗法推广到全世界。”

120万元天价治疗费用？未来可能只需几万元

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官中，发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”（如感染、肿瘤、外来异物等）。

中国人对于用免疫疗法治疗肿瘤的了解主要源自两大新闻事件。

其一是关于患滑膜肉瘤病的大学生魏则西的，他在对传统治疗方法深感无望后，转向尚处于临床试验阶段的“生物免疫疗法”，还为此花费了20多万元的医疗费（最后依然失去了生命），引起社会哗然。

其二是“上海120万一针的抗癌神药上市”的新闻，称患者花费120万元完成CAR-T治疗，两个月后癌细胞就可清零。

事实上，该疗法起源于美国。美国女孩艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）在5岁时不幸患上了急性淋巴细胞白血病。2012年，费城医院启动了CAR-T的临床试验，艾米莉幸运地成为接受这项临床试验的一员；更幸运的是，她在此次治疗中被治愈，至今已无癌生存13年。

“很多人认为120万元是天价，但是如果我们去审视其治疗过程就会发现，制定这个价格有其合理的一面。其治疗过程是这样的：首先要取出患者的体细胞，再由十多位医生、科学家对患者体细胞中的T细胞进行改造，这大概需要三周时间，之后，需要将编辑好的体细胞送回医院，回输给患者，完成一对一的个性化治疗。”

杜冰介绍说，之所以要取出患者的体细胞，是因为用他人的体细胞改造，患者身体会出现排斥反应。也正是因为这个原因，批量生产难以实现，所以该疗法的成本和价格就居高不下。

刘明耀团队的突破性在于，他们利用基因编辑技术把可能产生排异的基因去除掉，进而把CAR-T细胞标准化。

“CAR-T疗法针对B细胞血液肿瘤类疾病的治疗效果是显而易见的，很多病人甚至可以实现终身治愈，这些疾病包括B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤等。我们现在不会选择用患者自身的体细胞进行改造，而是选择用20岁左右的健康志愿者身上更加强健的T细胞进行改造，并把会产生排异的表面抗原去掉，使其可以为几百人，甚至几千人使用，这也可以从根本上解决CAR-T疗法成本过高的问题。通过与上海长征医院徐沪济教授团队合作，我们生产的细胞成为全球首个应用于自身免疫性疾病治疗的异体通用型CAR-T细胞。”

杜冰透露说，该技术已经成功治疗了数十名肿瘤和自身免疫性疾病患者，效果十分喜人。目前该产品已经进入临床1期研究，相信在不远的将来，病人不用再承担天价的医疗费用，只需要自费几万元就有机会享受到国际最前沿的免疫细胞治疗技术。

除此之外，为了有效降低CAR-T细胞的成本，提高其临床安全性和有效性，刘明耀团队还开发了国际领先的非病毒PD-1定点整合CAR-T技术。

“慢病毒是基因治疗中一个重要的‘基因递送’工具，它和艾滋病病毒是‘亲戚’关系，工作原理就是将病毒的基因插入体细胞基因组中去，和人体基因融于一体。艾滋病之所以难以根治，也正是因为这个道理。早期的CAR-T免疫细胞治疗就使用慢病毒把需要的基因随机插入T细胞的基因组中来制备，但这种做法有较大风险，因为慢病毒插入基因组是随机模式，可以发生在任何一个碱基对上，如果恰巧遇到抑癌基因，就可能诱发细胞癌变。正因为如此，2024年美国食品药品管理局要求细胞免疫疗法CAR-T制备企业或自制备医疗机构在CAR-T药品说明书中添加‘黑框警告’，提醒医生和患者细胞免疫疗法本身也可能诱发继发性癌症。”

杜冰介绍说，华东师范大学团队的重大贡献是利用基因编辑技术实现了对特异性基因位点的改造，从此“插入”不再是随机模式，工作人员可选择抑制T细胞免疫活性的位点进行精准插入，将其定点敲除，如此既表达了CAR-T免疫基因，又破坏了抑制基因的表达，实现了T细胞功能的增强，起到了一石二鸟的效果。

在此基础上，刘明耀教授团队与浙江大学医学院第一附属医院黄河教授合作，基于非病毒PD-1定点整合CAR-T技术，完成了世界首例针对复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的治疗，并成功治疗了21名淋巴瘤患者，临床完全缓解率达到85.7%。

未来还将挺进“实体肿瘤”治疗领域

团队在基因治疗和细胞治疗领域均取得了非凡的成绩，各类成果也在转化中，未来的经济效益将是千亿级别的。

根据Custom Market Insights的预测，全球细胞和基因疗法的市场规模2024年约为212.3亿美元，2025年预计达252亿美元，到2034年将增至约1186.3亿美元，2025年至2034年的复合年增长率约为18.79%。

过去CAR-T疗法注重应对血液肿瘤疾病，未来还有望治疗自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、天疱疮、血管炎、皮肌炎等。自身免疫性疾病患者人群庞大，中国的相关市场规模也在逐渐扩大，预估到2030年将达到百亿美元级别，千亿市场有待开发。因此，这个疗法未来的经济效益和社会效益将十分可观。

血液肿瘤仅是肿瘤类型的一小部分，而实体瘤病例的比例达到90%以上，未来华东师范大学团队还将挺进实体瘤领域，辅助攻克实体瘤。

“目前CAR-T疗法也被运用在实体瘤的临床治疗上，一般是终末期治疗，也就是当所有靶点药物治疗已经不起作用的时候，CAR-T疗法担当最后的守护者，可以适当延长晚期患者的寿命，提高终末期生存的质量。当然也有个别治愈的案例。”

杜冰坦言，最大的难点在于实体肿瘤形成的原因比较复杂，涉及一系列细胞突变，同时实体肿瘤强大的免疫抑制微环境会严重阻碍CAR-T细胞对肿瘤的杀伤，传统单一的治疗策略难以实现有效的治疗。

目前，国内已经有一些团队尝试用CAR-T疗法治疗胃癌等实体肿瘤，并看到了不错的疗效。

“未来我们也将利用基因编辑技术在实体肿瘤的CAR-T治疗中寻找突破点，从疗效、成本和安全性等多个方面系统提升CAR-T细胞在实体肿瘤治疗中的临床可及性。”

目前团队已经与长征医院相关团队合作，尝试进行多种实体肿瘤的 CAR-T 治疗临床研究。