《科学》突破性进展！AI设计更强大的mRNA疗法，有望推动药物革命

热门资讯 2025年08月30日 18:50 1 admin

人工智能正在彻底改变mRNA药物的设计方式。来自Raina Biosciences、哈佛大学和麻省理工学院的研究团队开发出名为GEMORNA的人工智能系统，能够设计出蛋白质表达能力提升4.8至20倍的mRNA序列，同时显著增强其稳定性。这一发表在《科学》杂志的重大突破标志着mRNA药物设计正式进入"AI驱动"的新纪元，有望解决当前mRNA技术面临的两大关键挑战：蛋白质表达不足和体内易降解问题。

GEMORNA系统的核心创新在于将自然语言处理技术引入分子生物学领域，将mRNA设计转化为"文本生成"任务。系统包含两个关键模块：GEMORNA-CDS负责设计编码区，GEMORNA-UTR负责设计非翻译区。通过这种双模块协同工作的方式，系统能够全面优化mRNA的各个功能区域，实现前所未有的设计精度和效果。

技术架构的革命性突破

图片来源：123RF

传统的mRNA设计方法主要依赖于"密码子优化"或"GC碱基含量调整"等局部优化策略。这些方法虽然在特定场景下有一定效果，但往往只关注序列的局部特征，忽略了mRNA整体结构的复杂性和序列上下文的重要性。更重要的是，传统方法难以同时优化多个相互关联的设计目标，导致最终产品在性能上存在明显局限。

GEMORNA系统采用了完全不同的设计理念。GEMORNA-CDS采用编码器-解码器架构，将蛋白质序列视为"源语言"，mRNA序列视为"目标语言"，通过深度学习模型进行"翻译"。这种方法的优势在于能够捕捉蛋白质序列与mRNA序列之间的复杂映射关系，而不仅仅是简单的一对一密码子替换。

GEMORNA-UTR则采用纯解码器结构，首先在数千万条天然UTR序列上进行无监督预训练，学习UTR序列的自然分布和潜在规律。随后，系统使用专门设计的翻译效率和稳定性预测模型对候选序列进行筛选，选出高性能的子集进行进一步的微调优化。

整个训练过程的一个重要特点是完全基于数据驱动，无需人工设定密码子偏好或结构约束条件。这种方法避免了人为偏见的引入，使得系统能够发现传统方法难以识别的序列优化模式。

实验验证展现卓越性能

在荧光素酶报告基因系统的测试中，GEMORNA设计的编码序列表现出了显著的性能提升。与对照组相比，蛋白质表达量提升了4.8到20倍，这一幅度远超现有优化方法的效果。更重要的是，设计的mRNA序列在稳定性方面也有显著增强，这意味着药物的有效作用时间可能大幅延长。

计算分析显示，GEMORNA生成的编码序列在多个关键指标上均优于自然序列和传统优化序列。这些指标包括更高的密码子适应性指数、更少的稀有密码子使用、以及更稳定的二级结构。这些改进共同作用，确保了mRNA在细胞内能够更有效地翻译成目标蛋白质。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

在非翻译区设计方面，GEMORNA展现了令人印象深刻的创新能力。系统设计的UTR序列与天然序列存在显著差异，说明模型具备了真正的"原创"设计能力，而不是简单的序列重组或修改。多个5′ UTR片段在蛋白表达测试中的表现可与现有mRNA疫苗中使用的UTR相媲美，这为实际应用提供了重要的验证。

当将AI设计的编码区和非翻译区结合成完整的mRNA分子时，在报告基因和疫苗抗原表达实验中都表现出了显著优势。这表明GEMORNA系统不仅能够优化mRNA的局部区域，更能够实现整体性能的协同提升。

环状RNA应用拓展新边界

研究团队将GEMORNA的应用范围扩展到了环状RNA设计领域，这一拓展具有重要的临床意义。环状RNA因其独特的环形结构不易被体内的核酸酶降解，具有比线性mRNA更长的半衰期。这一特性使其在需要长期蛋白质表达的治疗应用中具有独特优势。

在环状RNA的测试中，GEMORNA设计的序列在报告基因和治疗蛋白表达方面均表现优异。特别是在促红细胞生成素等治疗蛋白的表达中，环状RNA展现了持久稳定的表达能力。这一特性对于需要长期治疗的慢性疾病具有重要意义。

更引人注目的是GEMORNA在CAR-T细胞疗法中的应用。CAR-T疗法是目前最有前景的癌症免疫治疗方法之一，但其效果很大程度上取决于嵌合抗原受体在T细胞表面的表达水平和持续时间。实验结果显示，AI设计的环状RNA能够显著提升CD19嵌合抗原受体的表达水平和持续时间，从而增强抗肿瘤效果。

这一应用展示了GEMORNA系统在精准医学领域的巨大潜力。通过定制化设计，系统可以针对不同的疾病类型和治疗需求，优化mRNA的表达特性，实现个性化治疗方案。

药物开发新时代的开启

GEMORNA系统的成功开发标志着mRNA药物设计进入了一个全新的发展阶段。自2023年Katalin Kariko博士和Drew Weissman教授因mRNA疫苗研究获得诺贝尔生理学或医学奖以来，mRNA技术的重要性得到了广泛认可。然而，技术的进一步发展一直受到设计方法局限性的制约。

传统的试验错误方法不仅耗时耗力，而且难以实现全局优化。GEMORNA系统通过人工智能技术，能够在短时间内生成和评估大量候选序列，大大加速了mRNA药物的研发进程。这种效率提升对于应对突发公共卫生事件具有重要意义，就如同新冠疫情期间快速开发mRNA疫苗一样。

从应用前景来看，GEMORNA技术有望在多个疾病领域产生重大影响。在癌症治疗方面，可以设计出更有效的肿瘤疫苗和CAR-T细胞治疗用mRNA。在遗传疾病治疗中，可以开发出表达更稳定、疗效更持久的基因替代疗法。在慢性疾病管理中，长效mRNA药物可能减少给药频次，提高患者依从性。

技术的产业化前景同样令人期待。随着人工智能在生物医学领域应用的深入，类似GEMORNA的系统有望成为药物研发的标准工具。这不仅会降低药物开发的成本和时间，还可能催生全新的商业模式和治疗方案。

当然，从实验室成果到临床应用还需要克服诸多挑战，包括大规模生产的工艺优化、安全性评估、监管审批等。但GEMORNA系统展现的技术潜力为mRNA药物的未来发展描绘了令人振奋的图景。随着技术的不断完善和应用经验的积累，人工智能驱动的mRNA药物设计有望真正实现从"可能"到"现实"的跨越。

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