OpenAI用大模型攻克诺奖难题！逆转人体细胞「返老还童」效率50倍

抖音热门 2025年08月24日 20:10 1 admin

OpenAI联手Retro Biosciences实现了一项突破性成就：利用定制AI模型GPT-4b micro成功重新设计山中因子蛋白质，将诺贝尔奖级别的细胞重编程技术效率提升超过50倍。这标志着人工智能首次在蛋白质工程领域取得可与自然进化水平媲美的设计突破，为再生医学和抗衰老治疗开辟了全新路径。

「山中因子」的一种变体

山中因子作为细胞重编程的核心工具，能够将普通成体细胞逆转为多能干细胞状态，这一发现曾为山中伸弥赢得2012年诺贝尔生理学或医学奖。然而，传统方法的重编程效率极低，通常只有不到0.1%的细胞能够成功转化，且整个过程需要三周以上时间。对于老年患者或疾病状态下的细胞，这一效率还会进一步下降，严重限制了临床应用前景。

定制模型突破传统蛋白质设计瓶颈

GPT-4b micro代表了AI在生命科学应用的重要进展。该模型从GPT-4o的缩减版本出发，在包含蛋白质序列、生物学文本和三维结构数据的特殊数据集上进行深度训练。与传统蛋白质语言模型不同，GPT-4b micro能够处理长达64000个token的上下文信息，这在蛋白质序列建模领域尚属首次。

模型训练的关键创新在于数据丰富化处理。研究团队为蛋白质序列添加了文本描述、共进化同源序列以及相互作用蛋白质组等上下文信息。这使得模型不仅能够处理结构稳定的蛋白质，还能优化那些包含大量内在无序区域的蛋白质——这正是山中因子SOX2和KLF4的关键特征。

在开发过程中，研究团队观察到类似大语言模型的scaling laws现象：更大的模型在更大数据集上训练后，在困惑度和下游蛋白质基准测试中均表现出可预测的性能提升。这种可预测性使得团队能够在训练最终模型前进行小规模快速迭代，显著提高了开发效率。

三重验证确认设计有效性

Retro Biosciences团队使用人类成纤维细胞建立了湿实验室筛选平台，对AI设计的蛋白质变体进行系统验证。在RetroSOX序列筛选中，超过30%的AI生成序列在多能性标记物表达方面优于野生型SOX2，尽管这些变体与野生型平均差异超过100个氨基酸。相比之下，传统筛选方法的阳性率通常低于10%。

KLF4重设计的结果更为显著。在RetroKLF筛选中，14个模型生成的变体超越了RetroSOX筛选中的最佳组合，阳性率接近50%。将顶尖的RetroSOX和RetroKLF变体组合使用时，早期多能性标记物SSEA-4和晚期标记物TRA-1-60、NANOG的表达水平出现急剧上升，且晚期标记物的出现时间比使用野生型组合提前数天。

为验证结果的普适性，研究团队在不同细胞类型和递送方式下进行了扩展实验。使用mRNA替代病毒载体，对三位中年捐赠者的间充质基质细胞进行重编程，仅7天内就有超过30%的细胞开始表达关键多能性标记物。到第12天，已出现大量典型iPSC形态的集落，其中超过85%激活了包括OCT4、NANOG、SOX2和TRA-1-60在内的关键干细胞标记物。

DNA修复能力提升揭示抗衰老潜力

除了重编程效率的显著提升，研究团队还发现AI设计的变体在细胞年轻化方面表现出优越性能。通过阿霉素诱导DNA损伤的实验显示，使用Retro变体处理的细胞，DNA损伤标记物γ-H2AX的信号强度显著低于标准OSKM组合。这表明重构的蛋白质不仅能更高效地重编程细胞，还能更有效地修复DNA损伤，展现出强大的细胞年轻化潜力。

这一发现具有重要的临床意义。现有研究表明，山中因子能够在不完全改变细胞身份的情况下清除与DNA损伤相关的衰老标记。AI优化的变体在这方面表现出更强的能力，为开发新一代抗衰老疗法提供了有力工具。

传统细胞重编程面临的一个关键挑战是"治疗窗口期"问题。细胞需要在培养皿中存活三周以上才能完成重编程，但来自老年人或患病状态的细胞往往在此期间就会死亡。50倍效率提升意味着重编程时间可能大幅缩短，使得更多临床场景下的细胞治疗成为可能。

初始状态的人类成纤维细胞（第1天）

使用标准的山中因子（SOX2, KLF4, OCT4, MYC）重编程10天后，细胞形态散乱

使用RetroSOX与RetroKLF变体（结合OCT4, MYC）重编程10天后，出现了大量具有紧凑、圆形形态的集落，这是细胞迈向iPSC状态的典型特征

科研范式的深层变革

这项合作的意义远超单纯的技术突破，它代表了AI赋能科学研究的全新范式。传统蛋白质优化依赖定向进化等方法，一次只能改变少数氨基酸残基，面对SOX2和KLF4分别包含317和513个氨基酸的复杂结构，可能的变体数量高达10^1000量级，传统方法几乎无法有效探索。

OpenAI研究合作负责人Boris Power表示："当研究人员将深刻的领域洞见与我们的语言模型工具相结合时，那些曾经需要耗费数年才能解决的问题，如今可能在几天之内就迎来转机。"这种从"数年到数天"的效率压缩，预示着科研加速时代的到来。

工程化变体展现出了更强的DNA损伤修复能力，为提升细胞年轻化技术和开发未来疗法开辟了一条充满希望的道路

与AlphaFold等预测工具不同，GPT-4b micro展示了AI在主动设计方面的能力。它不仅能预测蛋白质结构，还能创造出功能超越自然进化水平的新蛋白质变体。这种能力的实现得益于模型对复杂生物系统的深度理解，以及处理高维序列空间的强大计算能力。

当前的成功为更广泛的应用奠定了基础。从抗衰老治疗到新药开发，从器官再生到疾病预防，AI驱动的蛋白质设计有望在多个生命科学领域产生革命性影响。特别是在帕金森病、糖尿病等与细胞衰老相关的退行性疾病治疗中，高效的细胞重编程技术可能开辟全新的治疗路径。

这项工作也凸显了跨学科合作的重要性。OpenAI的计算能力与Retro Biosciences的生物学专业知识相结合，产生了单一学科难以实现的突破。未来，类似的合作模式可能成为推动科学进步的重要范式，加速人类对生命奥秘的探索和疾病治疗方法的开发。

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