《自然·医学》重磅：渐冻症诊断0的突破！科学家发现，血浆蛋白组合诊断渐冻症的AUC高达98.3%，可提前10年发现相关蛋白变化

百科大全 2025年08月20日 19:38 1 admin

来源：奇点网

或许你很难想象，在现代医学高度发展的今天，我们还在用一百多年前的方法来诊断某种疾病。但现实就是，我们今天诊断肌萎缩侧索硬化症（ALS）所依赖的临床症状和神经系统评估，与155年前Jean-Martin Charcot首次发现这种疾病时使用的方法别无二致。

纵然现在已经有神经生理学研究和基因检测用于ALS的临床决策，但目前我们其实还没有明确的ALS诊断检测方法。这带来的后果就是，患者普遍会经历6-18个月的诊断延迟，等到症状足够严重才能确诊。要知道ALS患者通常在症状出现后2-4年就会面临死亡，这一延迟实在是难以让人接受。

今日，《自然·医学》杂志发表了来自美国国立卫生研究院科研团队的论文，研究者们分析了近3000种血浆蛋白质，找到33种在ALS患者中存在显著差异的蛋白。结合多组学方法和机器学习，研究者们开发了一种全新高精度检测模型，对ALS的诊断曲线下面积高达98.3%。

研究还发现，ALS患者在症状出现10年前，就已经出现了骨骼肌、神经、能量代谢相关疾病过程的改变。及早确诊，能为患者打开更长更有效的治疗窗口，并为新药开发提供便利。

《自然·医学》重磅：渐冻症诊断0的突破！科学家发现，血浆蛋白组合诊断渐冻症的AUC高达98.3%，可提前10年发现相关蛋白变化

研究者首先收集了所需的参与者数据，包括231名经诊断的ALS患者，214名健康对照者，170名患有其他神经系统疾病的患者。ALS诊断方法基于现有共识标准。

研究者使用Olink Explore 3072分析了参与者血浆样本中的2886种蛋白质数据。所有参与者样本80%作为发现队列，剩余作为验证队列。

全蛋白质组关联分析发现，有33种血浆蛋白在ALS患者和对照组间存在显著差异，差异丰度最高的蛋白不出意料是ALS的有力潜在生物标志物神经丝轻链（NEFL），其次是白血病抑制因子（LIF），这是一种神经营养细胞因子，可以促进运动神经元在体内和体外的存活。其他31种蛋白此前未明确与ALS有关。

研究者对C9orf72 ALS患者进行了额外分析，C9orf72扩增是ALS最常见的遗传因素之一，尤其是欧洲血统患者。研究者发现8种蛋白在C9orf72 ALS患者中显著升高，并找到有症状和无症状患者间存在特定的差异蛋白（EIF2S2、HPCAL1、JPT2、MTIF3、PDAP1、SMAD3），暗示其可能作为ALS表型转化的早期生物标志物。

研究者进一步结合遗传数据，发现ALS患者的血浆蛋白差异与遗传因素无显著关联，说明这些蛋白变化可能源于疾病的下游生物过程。

研究者测试了10种监督机器学习算法，最终选择随机森林生成了诊断模型，依据17种血浆蛋白质+性别+样本采集年龄+采样管共计20个特征构建了诊断模型。在测试集中评估，AUC和平衡准确率（balanced accuracy）分别为96.2%和89.3%。排除NEFL后，该模型AUC-ROC下降了约2.4%到13.2%，仍保持了较高的性能。

在超过23000人的外部验证队列中，该模型的AUC实现了超过99%的准确率，并能够有效区分ALS与其他相似的神经病变或肌病。综合两个外部验证集数据，该模型对ALS的诊断AUC平均为98.3%。

最后，研究者测试了该模型对ALS症状发作的预估能力。分析结果表明，基于血浆蛋白的ALS风险评分与症状发作时间之间存在显著关联，在症状出现10年前就已经开始变化。这表明，早在症状之前，ALS患者就已经出现了代偿性的生理改变。

受限于研究使用的蛋白质分析平台，这项研究并未能完全揭秘ALS相关的蛋白变化。研究者表示，未来的研究将会使用更广泛的蛋白质组学方法，结合纵向数据集，进一步优化模型性能。

参考资料：

[1]Chia, R., Moaddel, R., Kwan, J.Y. et al. A plasma proteomics-based candidate biomarker panel predictive of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03890-6