科学家用深度学习技术从动物毒液中筛选出大量抗菌候选药物

热门资讯 2025年08月10日 10:22 1 admin

面对全球每年约500万人因耐药感染死亡的严峻现实，传统抗生素研发管道已近乎枯竭。然而，美国宾夕法尼亚大学研究团队另辟蹊径，利用深度学习技术从自然界的"生化武器库"——动物毒液中寻找解决方案。这项发表在《Nature Communications》的突破性研究，从超过4000万个毒液加密肽中成功筛选出386个抗菌候选药物，体外验证成功率高达91.4%。

动物毒液经过数百万年进化，发展出与广泛生物靶标相互作用的能力。与传统小分子抗生素不同，毒液衍生肽类化合物具有独特的优势：它们能够与多个细菌靶点相互作用，使细菌难以通过单点突变产生耐药性。尽管毒液已在生物医学领域带来了西孔多亭等镇痛药物的突破，但其作为抗菌药物来源的潜力尚未得到充分开发。

深度学习重构药物发现流程

研究团队开发的APEX深度学习模型彻底改变了毒液药物筛选的传统模式。该模型能够从序列直接预测功能，系统性地从动物毒液蛋白质组中挖掘抗菌候选物。研究人员整合了四个不同数据库的毒液蛋白数据，经计算处理后获得40,626,260个毒液加密肽。

APEX模型的多任务架构使其能够同时预测多种抗菌活性参数。通过严格的筛选流程，研究团队从海量数据中识别出7379条中位最小抑菌浓度小于等于32微摩尔每升的肽段，经过冗余去除后最终锁定386条全新序列。这种计算驱动的方法大幅缩短了识别过程，显著减少了对资源密集型生化检测的依赖。

图 1：全球毒液中的抗菌药物发现探索。（图源：论文）

实验验证结果令人瞩目。在测试的58种毒液加密肽中，有53种对至少一种病原菌表现出抗菌活性，成功率达到91.4%。特别值得注意的是，所有来源于蜘蛛的加密肽都显示出抗菌活性，展现了蜘蛛毒液作为抗菌药物来源的巨大潜力。

独特的作用机制与结构特性

图 2：来自毒液的抗菌活性和二级结构谱图。（图源：论文）

通过圆二色谱光谱分析，研究团队发现毒液加密肽具有独特的结构特性。短肽在水中主要呈现无序状态，但在十二烷基硫酸钠微胶束中则呈现α-螺旋构象，这符合经典抗菌肽的行为模式。这种结构转换能力使毒液加密肽特别适合膜相关功能。

机制研究显示，毒液加密肽主要通过细胞膜去极化而非外膜渗透来发挥抗菌作用。荧光测定结果表明，有26种毒液加密肽能够比对照组更有效地使细胞膜去极化。这种作用机制与某些传统抗菌肽一致，但与计算预测的其他肽类作用机制不同，为理解毒液肽的抗菌原理提供了重要依据。

在小鼠皮肤感染模型中，三种活性最高且毒性较低的毒液加密肽展现出优异的治疗效果。在最小抑菌浓度下单次局部给药后，感染后两天显著降低了细菌计数。来自蜘蛛的毒液加密肽表现最为突出，前两日实现了两个对数单位的细菌载量减少，第四日更是达到了三个对数单位的减少。

安全性评估与临床前景

毒性评估是新药开发的关键环节。研究团队承认，所识别的毒液加密肽具有较高的净正电荷和疏水性，这些特征可能与毒性相关。然而，几种先导候选物在体外试验中并未对人体红细胞和人体细胞系表现出毒性。在动物实验中，治疗组动物未出现明显体重下降，表明在受控实验条件下毒液加密肽的毒性相对较小。

值得关注的是，预测显示约40%的已识别毒液加密肽不会影响钾离子通道，但体内测试的60%肽段却表现出调节离子通道的能力。这一发现提示未来研究需要结合电生理学检测，更全面地评估其生物学影响。

研究团队指出，为克服深度学习模型的局限性，未来可引入自注意力层或相关可解释性工具增强模型的可解释性。同时，采用数据增强策略和更大、更多样化的训练集，包括负例样本，将有助于扩大应用范围和提高预测准确性。

这项研究为抗菌药物发现开辟了新的途径，展示了人工智能与自然产物研究结合的巨大潜力。随着抗生素耐药性问题日益严重，毒液衍生的抗菌肽可能成为下一代抗感染治疗的重要选择。

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